Warszawskie getto było największym spośród istniejących w okupowanej Europie. W szczycie zaludnienia - w marcu 1941 r. mieszkało w nim ok pół miliona osób przy warunkach lokalowych dostosowanych do dziesięciokrotnie mniejszej populacji oraz budownictwie czynszowym pozbawionym sanitariatów i często bieżącej wody. Wynikający z tego wzrost liczby zgonów był częścią zaplanowanego ludobójstwa, wykonywanego metodami celowego przeludnienia przy jednoczesnym ciągłym zmniejszaniu racji żywnościowych. W okresie od listopada 1940 roku do lipca 1942 roku z głodu i chorób zmarło ok. 100 tys. mieszkańców getta.
Akcja wysiedleńcza w getcie rozpoczęła się 22 lipca 1942 r. W ciągu dwóch miesięcy wywieziono do Treblinki i zagazowano ok 300 tys. osób. W Warszawie pozostało ok 60 tys. osób narodowości żydowskiej, z czego połowa nielegalnie. 20 tys. przedostało się na "aryjską" stronę miasta.
W lipcu 1942 r. powstała w getcie Żydowska Organizacja Bojowa, wywodząca się z przedwojennych ruchów socjalistycznych, jej komendantem został Mordechaj Anielewicz. Oprócz niej powstał Żydowski Związek Wojskowy, którego członkowie wywodzili się z przedwojennego żydowskiego ruchu narodowego, Betaru. Śmierć niemal wszystkich bojowników tej drugiej organizacji spowodowała brak wyczerpujących informacji na temat jej struktury i działań.
Podstawowy problem braku broni starano się rozwiązywać domowymi sposobami. Choć Polskie Państwo Podziemne i Gwardia Ludowa dostarczyły ok 500 pistoletów i 1500 granatów, to konieczna była produkcja broni takiej jak butelki z benzyną czy żarówki wypełnione kwasem siarkowym.
Już od stycznie 1943 r. próby likwidacji getta spotykały się z oporem ŻOB. Ostateczne Powstanie rozpoczęło się 19 kwietnia. Najcięższe walki toczyły się w rejonie ul. Zamenhoffa i Nalewek oraz na pl. Muranowskim. Niemcy systematycznie posuwali się w głąb getta. Paląc i niszcząc dom po domu zmuszali ludność cywilną do opuszczania bunkrów i schronów.
Już rok wcześniej mieszkańcy getta rozpoczęli budowę schronów w umocnionych piwnicach. Okazały się one wyjątkowo przydatne w czasie walk powstańczych.
Nie istnieją pewne dane o stratach powstańców i liczbie ofiar likwidacji getta wiosną 1943. Według danych hitlerowskich, świadomie zawyżanych przez autorów raportu Stroopa, w walce zginęło ok. 6000 Żydów, 56 065 osób znajdowało się w wykrytych i zlikwidowanych bunkrach, z tej liczby 7000 zamordowano na miejscu, 6900 wysłano do Treblinki, a około 36 000 do innych obozów. Dane te są o tyle nieprawdziwe, że w kwietniu 1943 w getcie znajdowało się nie więcej niż 40 000 osób.
23 kwietnia Żydowska Organizacja Bojowa wydała odezwę do polskiej ludności Warszawy:
Polacy, Obywatele, Żołnierze Wolności.
Wśród huku armat, z których armia niemiecka wali do naszych domów, do mieszkań naszych matek, dzieci i żon;
Wśród terkotu karabinów maszynowych, które zdobywamy w walce na tchórzliwych żandarmach i S.S.-owcach;
Wśród dymu pożarów i kurzu krwi mordowanego ghetta Warszawy – my – więźniowie ghetta – ślemy Wam bratnie serdeczne pozdrowienia.
Wiemy, że w serdecznym bólu i łzach współczucia, że z podziwem i trwogą o wynik tej walki przyglądacie się wojnie, jaką od wielu dni toczymy z okrutnym okupantem.
Lecz wiedzcie także, że każdy próg ghetta, jak dotychczas, tak i nadal będzie twierdzą, że może wszyscy zginiemy w walce, lecz nie poddamy się; że dyszymy, jak i Wy żądzą odwetu i kary za wszystkie zbrodnie wspólnego wroga.
Toczy się walka o Waszą i naszą Wolność.
O Wasz i nasz – ludzki, społeczny, narodowy – honor i godność.
Pomścimy zbrodnie Oświęcimia, Treblinek, Bełżca, Majdanka.
Niech żyje braterstwo broni i krwi walczącej Polski!
Niech żyje Wolność!
Śmierć katom i oprawcom!
Niech żyje walka na śmierć i życie z okupantem!
Żydowska Organizacja Bojowa
23 kwietnia miała miejsce kolejna próba wysadzenia przez AK murów getta przez grupę mjr. Jerzego Lewińskiego u zbiegu ul. Okopowej i Pawiej.
5 maja Naczelny Wódz Polskich Sił Zbrojnych i premier Rządu na Uchodźstwie gen. Władysław Sikorski przez radio BBC zaapelował do rodaków w kraju o pomoc dla Żydów:
„W połowie kwietnia o 4 rano Niemcy przystąpili do likwidacji getta warszawskiego. Zamknęli resztki Żydów kordonem policji, wjechali do środka czołgami i samochodami pancernymi i prowadzą swe dzieło niszczycielskie. Od tego czasu walka trwa. Wybuchy bomb, strzały, pożary trwają dziań i noc. Dokonuje się największa zbrodnia w dziejach ludzkości. Wiemy, że pomagacie umęczonym Żydom jak możecie. Dziękuję Wam rodacy w imieniu własnym i rządu. Proszę Was o udzielenie im wszelkiej pomocy w imieniu własnym i rządu. Proszę Was o udzielenie im wszelkiej pomocy, a równocześnie tępienie tego strasznego okrucieństwa”
8 maja Niemcy odkryli i otoczyli ogromny schron przy ul. Miłej 18, w którym znajdowało się kilkuset ludzi, w tym sztab ŻOB i ponad 100 żydowskich bojowników. Na wezwanie Niemców cywile wyszli, natomiast większość powstańców razem z dowódcą Mordechajem Anielewiczem popełniła samobójstwo.
13 maja w geście protestu przeciwko obojętności świata wobec wydarzeń w Warszawie, popełnił w Londynie samobójstwo polityk Bundu Szmul Zygielbojm.
Grupa powstańców ŻZW ukryta w kamienicy na ul. Grzybowskiej działała do 19 czerwca, kiedy mieszkanie zostało zdradzone Niemcom przez członka organizacji „Miecz i Pług”. Otoczeni przez hitlerowców, powstańcy dowodzeni przez Pawła Frenkla bronili się przez cały dzień, a po wyczerpaniu amunicji zginęli śmiercią samobójczą wysadzając bunkier w powietrze.
16 maja Jürgen Stroop nakazał wysadzenie Wielkiej Synagogi na ul. Tłomackie, pisząc później w swoim raporcie: Była żydowska dzielnica mieszkaniowa przestała istnieć!.